阿尔茨海默氏症《创始论文》被指造假,对中国药企的影响有多大?阿尔茨海默氏症《创始论文》被指造假,对中国药企的影响有多大?-讯飞彩票唯一官网下载,讯飞彩票平台注册

讯飞彩票唯一官网下载,讯飞彩票平台注册中新经纬8月5日电(王玉玲)近日,《科学》杂志发表题为《学术污点》的调查报告,质疑16年前发表的一篇阿尔茨海默病研究论文。

讯飞彩票唯一官网下载,讯飞彩票平台注册多家媒体跟进,称该研究论文对近二十年来阿尔茨海默病领域的学术研究和药物研发产生了深远影响。

讯飞彩票唯一官网下载,讯飞彩票平台注册中新经纬注意到,这份调查报告实际上是对此前明星药西莫非仑涉嫌数据造假的第二次跟进。

讯飞彩票唯一官网下载,讯飞彩票平台注册公开资料显示,阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种慢性退行性疾病,在我国常称为阿尔茨海默病,多发于老年人。然而,目前还没有特效药,世界范围内能够预防和治疗阿尔茨海默病的药物极为有限。

那么,研究论文的疑似虚假真相呢?它会对阿尔茨海默病药物开发产生影响吗?

疑似图片是假的

根据调查报告,它质疑了 Sylvain Lesné 2006 年发表的一篇题​​为“大脑中特定的β-淀粉样蛋白会损害记忆力”的论文。

调查报告提到,神经科学家马修·施拉格于 2022 年 1 月向美国国立卫生研究院 (NIH) 发表了一封信,表达了他对论文图像的怀疑。此后,Science 对该论文进行了为期六个月的调查,发现明尼苏达大学 (UMN) 的神经科学家 Sylvain Lesné 发表的 20 多篇论文中可能存在学术不端行为。

“在关于阿尔茨海默病的论文中,一些图像可能会因正常处理而失真,但其他图像不能简单地用失真来解释,包括 Lesné 论文中的 70 多幅图像,”报告中写道。 .

公开资料显示,阿尔茨海默病病因复杂,涉及多种遗传和环境因素。目前关于阿尔茨海默病的病因学存在多种描述性假说,包括胆碱能假说、tau蛋白异常修饰假说、线粒体级联假说、神经血管假说和炎症假说。其中应用最广泛、知名度最高的是淀粉样蛋白假说,该假说认为脑组织中的Aβ斑块是导致阿尔茨海默病的主要原因,但这一假说一直缺乏相关证据。

在这篇论文中,研究人员纯化了 Aβ56,一种 Aβ 蛋白的寡聚体,并将其注射到年轻小鼠体内。他们发现年轻老鼠的记忆能力严重缺陷。因此,认为Aβ56可引起记忆障碍,这表明Aβ是阿尔茨海默病的致病原因,为淀粉样蛋白假说提供了重要证据。

Web of Science 数据库显示,迄今为止,约有 2,300 篇学术文章引用了该研究论文。在陷入图像造假争议后,《自然》杂志现在已将该论文标记为“正在调查中”,明尼苏达大学也正式对论文作者西尔万·莱斯内展开调查。

论文被引用2270次,被标记为“正在调查”

Cassava Science 股价下跌 84%

值得注意的是,Matthew Schrager 对 Sylvain Lesné 的指责源于他之前对美国上市公司木薯科学(Cassava Sciences)生产的治疗阿尔茨海默病的明星药物 Simufilam 的调查。 .这一事件再次让 Simufilam 脱颖而出。

调查报告还写道:“2021 年 8 月,马修·施拉格接到了一名律师的电话,该律师正在调查 Simufilam 所谓的学术不端行为和数据造假。调查。”

此后,马修·施拉格 (Matthew Schrager) 向美国食品和药物管理局 (FDA) 提交了对律师事务所 Labaton Sucharow 于 2021 年 8 月提交的请愿书的分析,该请愿书要求公民暂停木薯科学的临床试验。 Simufilam 的两项 3 期临床试验称,在数十篇关于 Simufilam 的期刊文章中发现了明显改变或重复的图像。

公开资料显示,Simufilam是由Cassava Science研发的口服片剂治疗阿尔茨海默病的在研新药,其作用机制是防止淀粉样蛋白的粘性脑沉积。

2022 年初,FDA 拒绝了该请愿书,Simufilam 的临床试验继续进行。舆论发酵后,据路透社报道,该公司面临美国司法部对其是否操纵其阿尔茨海默病药物研究结果的刑事调查。

目前,Cassava Science 尚未对此事作出回应,但于 8 月 3 日发布了第二季报,公布了 Simufilam 临床试验的中期分析结果,称该药安全且耐受性良好。

中新经纬注意到,木薯科学并不是一家老牌的制药公司。它之前开发的三种药物,包括止痛药 Oxytrex 和 Remoxy,以及 PTI-901,都没有获得 FDA 的批准。直到Cassava Science宣布其治疗AD的主要候选药物simufilam可以通过修复一种蛋白质并防止Aβ沉积来提高患者的认知能力,该制药公司成为治疗阿尔茨海默病的重要概念股,2021年7月股价飙升至每股 146.16 美元,年收益超过十倍。然而,在陷入数据风暴之后,Cassava Science 的股价在过去一年内出现了震荡下跌。截至美国时间2022年8月3日收盘,木薯科学报每股18.50美元,跌幅达87.34%。

争议中的淀粉样蛋白

从宏观上看,撇开公司和作者是否涉嫌学术不端,中新经​​纬注意到,根据公众号“知识分子”,提到该论文虽然被大量引用,但经检索发现,论文中只有47篇研究在标题和摘要中提及Aβ56,其中11篇来自Lesne实验室的后续报道。

这种“防伪”只涉及Aβ56的低聚物结构,而不涉及整个Aβ假说。如此一来,论文的“造假”将导致阿尔茨海默病药物的研发被彻底颠覆或夸大。不过,由于医药行业在淀粉样蛋白研究上投入巨大,但结果却寥寥无几,这也为证伪理论创造了一定的信心。消退。

调查报告写道,数百项针对β淀粉样蛋白的临床试验已经启动。仅在本财政年度,NIH(美国国立卫生研究院)就在淀粉样蛋白项目上花费了约 16 亿美元,约占其阿尔茨海默病总资金的一半,以及对阿尔茨海默病其他病理学的研究。 ,例如免疫失调或神经炎症,没有获得足够的研究资金。

根据沉阳药科大学此前对药物研发进展的梳理,目前临床上通过抑制Aβ来治疗AD的方法主要有3种。

第一类通过减少 Aβ 的产生来降低大脑中的 Aβ 水平,包括 β-secretase-1 抑制剂和 γ-secretase 抑制剂。然而,由于选择性差或难以穿过血脑屏障,大多数这些抑制剂在临床前或临床试验中被终止。

该类别的代表药物是BACE-1抑制剂Elenbecestat(编者注:由Biogen和Eisai共同开发),用于治疗轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病。 2016年被美国指定为治疗早期AD的快速通道药物进入III期临床试验,但此后未能通过安全性审查,产品停止研发。

第二类是免疫疗法,包括主动免疫疗法和被动免疫疗法。主动免疫疗法通过接种Aβ抗原使机体获得Aβ免疫清除能力,但大多数治疗方案受到严重不良反应(如引起急性脑膜炎等)的影响。被终止;被动免疫疗法通过注射人源性Aβ抗体达到清除Aβ的效果,因其可以避免严重的免疫反应而成为研究热点。

这类药物以四种单克隆抗体为代表:一是罗氏的gantenerumab(编者注:目前正在进行多项临床试验);二、罗氏的Crenezumab(编者按:罗氏最近宣布,crenezumab对预防常染色体隐性遗传病有效)。性遗传性阿尔茨海默病的 II 期临床试验未能达到主要终点);三、辉瑞的ponezumab(编者按:2016年辉瑞宣布停止ponezumab开发);第四,葛兰素史克的GSK933776A(编者按:葛兰素史克自2015年起未宣布进一步开发该药的计划)。

第三种是Aβ受体拮抗剂。这些药物阻断了Aβ的下游通路,使无法有效安全去除的Aβ无法继续发挥神经毒性作用。

该类别的代表药物是辉瑞公司赞助的RAGE拮抗剂TTP-488(编者注:III期临床试验失败)。

目前,对于淀粉样蛋白的致病机制,全球只有aducanumab(编者注:由Biogen开发,商品名Aduhelm)已获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,并将获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)的批准。 FDA) 于 2021 年 6 月上市。

“从临床应用的角度来看,这是对淀粉样蛋白假说的有力证明,但该药争议很大,其疗效有待进一步证实。”上面的文章写道。施拉格此前也曾公开批评过 Aduhelm,认为药物研究具有高度的不确定性,研究结果不可重复。

根据最新消息,医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 已将 Aduhelm 的国家健康保险范围限制为参与临床试验的患者。

据药明康德团队称,目前全球有 170 种有效的阿尔茨海默病治疗方法。这些药物旨在阻止、减缓甚至逆转这种疾病,在阿尔茨海默病的临床地位最高。 22种临床3期(包括4种临床2/3期)、75种临床2期(包括7种临床1/2期)、73种临床1期(包括2种IND批准) .

由药明康德团队主办

传统错误折叠蛋白(如Aβ淀粉样蛋白或Tau蛋白)在所有在研临床试验中占比较高,在I、II和III期临床试验中分别占35%、25%和35%。第二个是用于突触活动和神经传导通路、炎症通路和神经保护。

不过,药明康德团队表示,未来阿尔茨海默病的靶点可能会发生更大的变化。 “未来会有两大发展趋势,包括靶点去中心化,阿尔茨海默病靶点将聚焦错误折叠的蛋白质,转向突触活动、神经传导、炎症等更多机制;新分子类型比例上升,而从三期到一期,小分子以外的新型疗法占比明显上升,表明阿尔茨海默病的生物药物、细胞和基因疗法的发展正在迅速发展。”文章写道。

对中国药企影响不大

此次事件是否会对正在研发阿尔茨海默病药物的中国药企产生影响?

截图来源:国家食品药品监督管理局官网

中新经纬经国家药监局查询,发现阿尔茨海默病临床试验记录有11条。其中,适用于轻中度阿尔茨海默病痴呆治疗的昆明元瑞药房酒石酸卡巴拉汀胶囊已积极停牌。

百洋制药完成了盐酸美金刚缓释胶囊治疗中重度阿尔茨海默病的等效性研究。神经递质功能障碍。

金日药业和盛和药业均完成了盐酸多奈哌齐口腔崩解片治疗轻度或中度阿尔茨海默病症状的临床试验。该药的原研发公司为日本卫材制药株式会社。公开资料显示,其病理机制与胆碱能神经传递功能有关。

除了仿制药,中国药企也有新药在研,但专门针对淀粉样蛋白作用机制的药并不多。

中国科学院新疆理化技术研究所正在招募轻中度阿尔茨海默病的临床试验。该药属于中药新五类。

新旭医药的 18F-APN-1607 注射液的临床研究正在招募中,该注射液是一种旨在靶向突变 tau 蛋白的小分子放射性药物。

据中新经纬介绍,除了上述国家食品药品监督管理局公布的临床研究外,还有多项药物研发,包括先声药业和德国维沃龙公司的阿尔茨海默病新药SIM0408(盐酸PQ912片剂),其作用机制涉及Aβ病理、神经炎症和突触损伤;康宏药业的中成药KH110等

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